東京女子医科大学循環器内科

当科の研究とは

大学病院での医療とは、臨床・研究・教育の3本柱から構成されると、よく一般的に言われていますが、当科では非常に豊富な臨床実績を生かし、大学院を含めて研究にも力を入れています。
当科では、その特徴である症例数を生かした臨床に基づく研究を多数行っており、世界的に意義のある研究結果を常に出し続けています。そのため、研究に対する身近な環境が出来上がっており、医局員の日常臨床にも研究に対する向上心が染み渡っていることが、患者さんに還元できるアカデミックな医療を行う姿勢に結びついていると考えています。
、世界随一の心筋病理の研究ができることは間違いありません。基礎研究の分野においても、臨床に直結していることが、当科の研究の特徴の一つと言えるでしょう。

大学院、臨床大学院制度

上記の様に、研究する姿勢というのは、日常臨床でも十分育まれる環境です。しかし、大学院に入学することで、研究に専念する時間を持つということも、とても意義のあることです。一つの研究テーマを突き詰めて、完成させるという作業は、医学を志す私達の成長には欠かせない作業ですが、忙しい医療現場と並行して行うことは、非常に難しいというのも現実です。
大学院では、研究に共通する基本的な能力(研究の進め方や論文の書き方)をきちんと学び、それに基づき研究を行うための十分な時間と環境が準備されています。大学院で得た能力・考え方というのは、臨床だけでは学べない、先生方の一生の宝になることでしょう。また当科では、後期研修を行いつつ大学院へ進むことができる臨床大学院制度も実施しています。後期研修の2年で循環器診療の基本を学び、その臨床能力を維持するため最低限の臨床を行いつつも、なるべく研究に専念できる時間を持てる環境を実現しています。臨床大学院制度により、まだまだ成長途中である臨床能力を維持できるため、大学院卒業後臨床現場への復帰がよりスムーズになるものと思われます。
大学院に入学する時期については、後期研修の初め2年は、その後の医療人としての基礎を形成するために臨床に従事することを推奨していますが、それ以降は個々に相談することが可能です。

研究分野: 指導医

臨床

不整脈

カテーテルアブレーション

心房細動のアブレーション後再発予測因子の検討
心房のリモデリングと心房細動アブレーションの有効性に関する検討
重症低心機能症例に合併した心房細動に対するアブレーションの有用性に関する検討
心房細動アブレーション後の待機時間と術後再発に関する検討
心房細動に対するempiricな追加焼灼の有効性に関する検討
持続性心房細動に対するアブレーションの治療効果予測における心内電位解析の検討
心房細動アブレーションにおけるdurable lesion達成の方法に関する検討
希少疾患に合併した心房細動に対するカテーテルアブレーションの有用性に関する検討
心耳の形態と心房細動の病態に関する検討
小児例、先天性心疾患例に対するカテーテルアブレーションに関する検討（循環器小児科と共同）
心室頻拍に対するアブレーションの有効性に関する検討
多形性心室頻拍、心室細動の誘引となる心室期外収縮に対するアブレーションの有効性に関する検討

植え込み型デバイス

遠隔モニタリングを用いた不整脈イベントに関する検討
遠隔モニタリングを用いたICDの作動予測因子の検討
テーラーメードな心臓再同期療法の検討
ICD植え込み後症例におけるhigh DFTの予測因子に関する検討
小児例、先天性心疾患例に対するに植え込み型デバイス治療関する検討（循環器小児科と共同）
多施設共同大規模臨床研究（ASSERT, MADIT-RIT, HomeCARE, DetectICIなど）
リード抜去治療（レーザーシステム、メカニカルシース）に関する検討

心不全
心不全は高血圧、虚血性心疾患、弁膜症、心筋症、不整脈などの基礎心疾患を有する病態の末期像であります。そのため、心不全といっても病態は複雑であり、その治療も単一化されたものではありません。さらに、心臓のみならず全身から病態を考え、治療していく必要があります。このミステリアスな領域を日夜、エネルギッシュに、多方向からの視点、マスから個と多彩なアプローチで取り組んでいます。
- 心不全コホート
- 心筋症
- 心不全と不整脈
- 急性心不全
- 肺高血圧
- 薬物治療
- 心臓リハビリテーションと心身医学
心血管カテーテル治療分門
当科のカテーテル検査室では、豊富な症例数と最新の治療機器を用いた臨床研究に加え、関連病院を含めた多施設共同研究の主導やそのデータを用いた学会発表、ならびに論文作成を行っています。PCI治療抵抗性重症患者(糖尿病、透析、高齢者等)や心房細動合併症例に対するPCI後の予後に関する研究や、重症下肢虚血を含めた閉塞性動脈硬化症の治療成績に関する検討等数多くの実績を挙げています。
国内・海外を含めた共同治験、登録研究や、国内未承認デバイスの治験などにも積極的に参加しており、近年では重症僧房弁閉鎖不全症に対するカテーテル治療(MitraClip®)の治験施設にも選定されています。
Adult congenital

先天性心疾患の子供たちが大人になったとき、就労、結婚、妊娠、出産、遠隔期の心疾患(不整脈、心不全、チアノーゼ、肺高血圧など)、その他の疾患(高血圧、糖尿病、脂質異常症など)が次第に発生し、総合的、全人的な対応が必要です。でも、その医療体制は全世界的に不足しています。循環器内科医として貢献できることは甚大ですが、特別なトレーニングが必要だからです。東京女子医大では、循環器内科、循環器小児科、心臓血管外科、産婦人科、麻酔科、精神科、看護師、臨床工学技士、ソーシャルワーカーがタッグを組んでこの問題に取り組んでいます。この新しい分野に参加しようとする若い循環器内科医に期待します。

心エコー

心エコー図は循環器診療において非侵襲的に繰り返し行うことの出来る有用なツールです。当院は年間15,000件近く心エコー図検査を行っており、また心エコー画像診断の進歩により様々な疾患に対する臨床研究を可能にしています。これまで虚血性心疾患に対しては心筋ストレインを用いた心筋虚血の検出能の評価や、冠動脈エコーを用いた冠攣縮性狭心症に対する冠血流予備能の有用性の研究などを行ってきました。心臓血管外科や小児循環器科との交流が綿密である当院ならではの特徴を生かして、先天性心疾患や弁膜症手術症例における研究を行っています。様々な手術症例を術前後に経験出来るため、非常に稀な疾患の症例報告なども共同で行っています。また近年その有用性が改めて注目されている負荷心エコー図を用いた心臓再同期療法、弁膜症に対する研究なども進行中です。

心臓リハビリテーション

心臓リハビリテーション（心リハ）部門では、種々の循環器疾患における心肺運動負荷試験（CPX）や運動療法で得られたデータを利用した臨床研究を中心に行っています。これまで、植込み型補助人工心臓や両室ペースメーカなどのデバイス装着患者を含む心不全患者を対象にした研究成果を報告しています。運動中の循環動態は循環器疾患患者のADLやQOL、予後に大きく関わります。この改善に役立つような研究を進めたいと考えています。

心臓放射線

大規模臨床研究

近年、日本人を診療するためのガイドラインの根拠に、日本発のエビデンスがあまりに少ないのが問題視されています。東京女子医科大学循環器内科には、日本全国に20の連携病院があり、それぞれ循環器専門病院として最新の循環器診療を実践しています。
そこでの臨床データを活用し、HIJC（The Heart Institute of Japan, Cardiology）研究グループとして多施設共同研究を実施し、日本における心臓病のエビデンスを確立することを目指してきました。日本人の急性心筋梗塞の予後を明らかにするために1999年に登録を開始したHIJAMI研究を皮切りに、これまで数多くの観察研究・介入試験を行ってきました。その成果は循環器内科医局員の全てが共有し、下に示す通り国内外の一流誌に掲載されてきました。
現在、脂質異常症を合併した急性冠症候群を対象とした前向き介入試験（HIJ-PROPER）を実施しており、2016年夏にその成果を公開することを目標に最終段段階に差し掛かっています。ここからも数多くのエビデンスを生みだすことが期待できます。そのためにも臨床・研究に、ともに取り組んでくれる若い力が必要です。
日本全国から夢に溢れた将来の循環器専門医が、多数仲間に入ってくれることを期待しています。

【HIJC研究グループの成果】

J Hypertens. 2016 May;34(5):1011-8.
Am J Cardiol. 2015 Jul 15;116(2):236-42.
Int J Cardiol. 2015 Jun 1;188:102-4.
J Lipids. 2015;2015:109158.
J Cardiol. 2013 Oct;62(4):217-23.
Int J Cardiol. 2013 Sep 10;167(6):2490-5.
Am J Cardiol. 2012 Feb 15;109(4):576-80.
Int J Cardiol. 2012 Sep 6;159(3):205-10.
Am J Cardiol. 2010 Sep 15;106(6):819-24.
Blood Press. 2010 Dec;19(6):359-65.
Cardiovasc Diabetol. 2010 Jan 4;9:1.
Eur Heart J. 2009 May;30(10):1203-12.
Circ J. 2008 Dec;72(12):2015-20.
Heart. 2009 Mar;95(3):216-20.
Circ J. 2008 Sep;72(9):1391-6.
Cardiovasc Drugs Ther. 2008 Jun;22(3):177-84.
Circ J. 2008 Feb;72(2):179-85.
Circ J. 2007 Sep;71(9):1354-9.
Am J Cardiol. 2007 Jun 1;99(11):1523-8.
Am Heart J. 2005 Sep;150(3):411-8.
Am J Cardiol. 2004 Jun 15;93(12):1526-8.

基礎

血栓・凝固

正常の血管内では血液は流動性を保ち、自然に血栓が形成され血管を閉塞し血流を途絶してしまわないよう、内因性抗血栓機構が存在しています。この内因性抗血栓機構が機能不全の状態となった病的な状態では、損傷された血管での止血は心筋梗塞、脳梗塞といった心血管イベントに、血管内皮の修復は動脈硬化性変化の形成から進展となり、生体機能維持のため必須のメカニズムが必ずしもプラスの方向のみに役立つわけではなくなってしまいます。　このため、循環器疾患の病態生理、治療を考えるうえで、血栓について研究するのは重要です。血栓研究グループでは、日々実践するベッドサイドでの抗血栓療法から、ベンチでの血球細胞（主として血小板）を用いた基礎的研究まで幅広い対象を用いた研究を行い、病態生理の解明、最適な治療の確立を目指しています。　臨床・研究に、ともに取り組んでくれる方を歓迎します。

動脈硬化

臨床
動脈硬化疾患・原発性脂質異常症

原発性脂質異常症のうち家族性高コレステロール血症(FH)、家族性III型高脂血症、高カイロミクロン血症（高CM血症）は心血管疾患合併の多い脂質異常症で、FHと高CM血症は指定難病に認定されています。
FHは常染色体性優性遺伝型式を示す遺伝子異常で、ホモ接合体は100万人に1人と稀ですが、FHヘテロ接合体は200-500人に1人と高頻度で見られます。FHホモ接合体、ヘテロ接合体ともに、幼少期より高コレステロール血症を示し、若年性動脈硬化症による心筋梗塞などの重篤な病気を引き起こすため、できるだけ早期に診断を下し、積極的に血清コレステロール値を低下する治療を開始することが重要です。FHヘテロ接合体は若年発症の冠動脈疾患患者の10-20人に１人いると推測されていますが、日本での診断率は１％未満と診断率の高い北欧諸国から大きく遅れをとっています。当教室では、急性冠症候群をはじめとする心血管疾患におけるFH患者の診断と加療および動脈硬化の評価、また罹患率と予後の解析を行っています。高コレステロール血症、アキレス腱の肥厚、家族歴などの情報のみでは診断が困難な例や重症例には、FHの確定診断の決め手となるLDL受容体の遺伝子診断、類似疾患である家族性欠陥アポリポ蛋白B-100(FDB)症、常染色体劣性遺伝性高コレステロール血症(ARH)、アポリポ蛋白E異常症、Proprotein convertase subtilisin kexin 9（PCSK9）などの遺伝子変異、また高CM血症についても遺伝子変異を解析し、希望された患者には遺伝子カウンセリングを行っています。

基礎
動脈硬化・心臓免疫炎症

急性冠症候群(ACS)、虚血性心疾患による心不全は致死率の高い疾患です。また、慢性腎臓病は心血管イベント増加に関連しています。そのため、動脈硬化の進展、ACSを発症する冠動脈の粥腫不安定化機序、動脈硬化による慢性腎臓病、心不全の免疫学的病態を解明することは非常に重要です。動脈硬化進展や粥腫不安定化には慢性炎症やＴ細胞サブセットによる獲得免疫、血管壁に発現する接着分子が深くかかわっています。当研究室では科学研究費などの公的助成金を得て、ACS、更年期女性、心不全患者の血中サイトカイン、末梢単核球やCD4 T細胞、冠動脈や心筋組織を解析しています。さらに、その結果を動脈硬化モデルマウスなどの遺伝子改変マウスの血管や心臓、腎臓で検証し、薬剤の効果や新しい治療の検討を行っています。研究成果は、積極的に国際学会をはじめとする多数の学会や論文で発表し、学会賞など多数受賞しています。

再生医療

心筋再生・心血管分子細胞生物学グループ

グループ責任者：准教授　松浦勝久

メインテーマ：心不全に対する新規治療法開発

重症心不全に対する新規治療法開発には、ヒト心筋組織に対する理解が不可欠です。私たちは、東京女子医大独自のヒトiPS細胞大量培養技術による高効率心血管分化誘導系および細胞シート工学を基盤に、ヒトiPS細胞より分化誘導した心筋細胞、血管および間質細胞を用いて、世界に先駆けてヒト心筋組織の構築を可能にしています。そこで私たちは、
1)ヒト心筋組織の分子生物学的および機能的解析を踏まえた効果的な心筋再生医療の創出
2)遺伝性心疾患iPS細胞技術との融合による生体外でのヒト心筋組織機能解析を通した疾患・創薬研究
3)心臓間質細胞の分子生物学的特性修飾による血管新生
を通して新たな心不全治療の開発を行っています。

1) ヒトiPS細胞由来心筋組織による心筋再生研究

現在国内外で生体由来細胞を用いた再生医療が虚血・非虚血性心不全を対象に行われています。しかし現行の心臓再生医療は、移植細胞の分泌する増殖因子などによる心筋保護・血管新生効果によるものであり、障害により低下した心機能に伴う心拍出量の低下を心筋組織の補填により直接的に補うものではありません。また、世界的には、その簡便さから細胞単体を心臓へ直接移植したり、経冠動脈的に移植する手法が一般的ですが、このような移植法では、その多くが移植後に生着しないことが分かっています。一方で、生体外で細胞を組織状に加工し移植することで、より多くの細胞が生着し、心機能向上に寄与することが明らかとなっています。
東京女子医大では、日本発世界初の細胞シート技術により生体外で組織を構築することが可能です。また最近では、同じく東京女子医大独自のヒトiPS細胞大量培養技術により、ヒト心筋細胞、血管内皮細胞および間質細胞の量産が可能となり、細胞シート技術により作成したヒト心筋組織を用いた研究開発が日常的に行なわれています。
このようにヒト心筋組織を用いることで、不全心による心拍出量の低下を直接的に補う新たな心不全治療の開発が可能と考えますが、その臨床応用に向けては解決すべき課題がまだ数多く存在します。
一つは、心筋の成熟化です。iPS細胞より分化した心筋細胞は胎児期の心筋細胞と同等と考えられ、成体の作業心筋程度にまで成熟化を図ることが重要です。心筋細胞の成熟化に関する研究は、再生医療への応用はもちろんですが、胎児期から成体に至るまでの心筋細胞の成熟過程を分子生物学的に理解することとなり、我々が普段の日常診療の中で扱っている心筋細胞自体への理解が深まるものと考えます。
二つ目は、心不全モデル動物への心筋組織移植による心機能改善およびその機序の解明です。虚血・非虚血性心疾患における左心不全とともに、先天性心疾患による右心不全も心筋再生医療が貢献できる対象と考えています。十分な機能を示すための再生心筋組織の厚みや血管網、代謝などを最適化し、小動物から大動物に至るまで最適な疾患モデル動物を用いて心拍出量の補助としての効果を検証することが必要です。
三つ目は、iPS細胞を含む多能性幹細胞を用いる上でのリスク軽減です。多能性幹細胞は無限増殖能と多分化能を有しているため、移植心筋組織内に未分化細胞が残存すると、移植後に腫瘍を形成するリスクが高くなります。特に心筋再生医療においては、移植する細胞数が大変多いため、未分化細胞が残存するリスクも相対的に高いものになりますので、様々な機序をベースとした複数の残存未分化細胞除去の手法を用いることが必要です。心筋細胞などの分化細胞とヒトiPS細胞との間の、代謝や細胞増殖シグナルそしてストレスに対する反応性などの相違を指標に、未分化細胞除去手法の開発を行っています。
これらの3つの課題以外にも、再生心筋組織を用いた再生医療の適応の幅を広げていく中で出てくる課題を解決し、一日も早く重症心不全に対する効果的な心筋再生医療を開発します。

2) ヒト心筋組織技術と疾患iPS細胞による疾患・創薬研究

ヒト心筋組織は、再生医療への応用のみならず、疾患・創薬研究への応用も可能です。疾患・創薬研究において、遺伝子組み換え動物や疾患モデル動物を用いた検討は現在でも標準的に行なわれていますが、ヒトと動物間の種差による疾患表現型や薬物への応答性の相違が、動物での結果をヒトへ応用する際の大きなハードルとなっています。また細胞レベルでの解析は、スループット性に優れている一方で、生体は組織内細胞が相互に影響し合い機能を保持している点で細胞レベルでの解析の限界も存在します。したがって、生体外でのヒト心筋組織を用いた機能解析およびその各種病態を模擬した培養環境における分子生物学的な解析は、ヒトの心臓の病態に関する新たな知見を創出することが期待され、また創薬研究などへの応用においても組織レベルでの機能への効果を検証できる点で、大変有用と考えます。
さらに近年発展著しい疾患iPS細胞技術と融合させることで、疾患心筋組織を構築することも可能です。ゲノムに由来する心疾患を組織レベルで機能とともに解析し、さらにゲノム編集技術を駆使することで機能異常の原因遺伝子を確定することにもつながります。
この研究開発の発展により、各種疾患へのより早期からの効果的な介入が可能となることで、心不全の発症を抑制することが目標となります。

3) 心臓間質細胞機能制御による心不全治療法開発

普段我々は、生まれ成熟して出来上がった心臓、そして各種疾患によって障害を受けた心臓を診ることで、病態を理解し治療に繋げています。一方、組織工学を用いて心筋組織を構築するには、心筋細胞や血管、間質細胞を含む構成細胞の特性および相互作用を理解しつつ、それらを適切に組み合わせることが必要です。したがって、心筋組織を構築する中で観察される各細胞同士の組み合わせによる様々な現象やその分子機序は、我々の心臓においても生じている現象と考えられ、延いては我々の心臓自体をより良く理解することに繋がります。
心臓は、体積としては心筋細胞が大半を占めますが、細胞数としては間質の細胞が約7割程度を占めると言われています。さらに心筋梗塞などの障害後の心筋組織は、多くが線維性組織に置換されることからも、間質細胞の特性の理解が治療ターゲットになることが予想されます。最近我々は、心臓由来間質細胞が、他の臓器の間質細胞とは異なり、心筋細胞や血管の細胞に対して特異的な機能を有することを見出し、そのベースにある心臓間質細胞の分子生物学的な特性を明らかにしつつあります。生体の心臓に数多く存在する間質細胞のこのような機能への介入手法を開発することで、心筋細胞死抑制や血管新生促進を介した虚血性心疾患および心不全に対する新規治療法を創出できるものと考えます。

病理

病理学は、形態学的な手法を用いて病気の成り立ちを研究する学問です。画像診断が進歩した今日でも、病変を直接観察できる評価法は病理検査のみであり、診断や病態の評価、治療方針の決定において重要な役割を担っています。当院は、世界で初めて心内膜心筋生検法を開発した施設であり、年間140件以上の生検が施行されています。大学院では、この心筋生検や剖検検体を用いて心血管疾患の人体病理を学ぶとともに、心・血管疾患に関する臨床病理学的・分子病理学的な研究を幅広く行うことが可能です。大学院の数年間だけでも、ぜひ自分の目で顕微鏡を覗いて、病態の本質を探求してみて下さい。その後の臨床にも大いに役立つことでしょう。